La fermentazione farmaceutica all'interno dei bioreattori è un procedimento molto complesso e sensibile, che richiede elevata stabilità e precisione di misura. Tutto il processo di produzione biofarmaceutica richiede condizioni rigorosamente asettiche, e il monitoraggio dei parametri analitici nel bioreattore è un fattore fondamentale per il successo della fermentazione. Si pensi, a titolo di esempio, alla formulazione di alcuni API (principi attivi farmaceutici) che richiedono un trattamento di estrema precisione.
La variabilità da lotto a lotto si osserva comunemente anche quando la fermentazione è eseguita usando esattamente lo stesso processo, perciò basta anche solo uno scostamento minimo di temperatura o un trasmettitore impreciso e tutto il lotto di produzione sarà compromesso.
In questo articolo parliamo di:
- parametri chiave da verificare nei bioreattori per la fermentazione farmaceutica
- trasmettitori per pH, O2 e conducibilità
- controllo ottimizzato del processo nel bioreattore
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Come accennato, i principi attivi farmaceutici prodotti tramite biofermentazione sono estremamente sensibili alle condizioni del processo produttivo. Per ridurre al minimo gli scostamenti fra lotto e lotto, è necessario monitorare con attenzione alcuni parametri analitici nei bioreattori, con l'obiettivo di mantenerli costanti e controllati.
Parliamo di:
La misura del pH in modo affidabile è un'attività fondamentale per garantire le condizioni ottimali di crescita cellulare. Ogni coltura cellulare, infatti, ha un campo di valori di pH specifico che bisogna rispettare per assicurare la moltiplicazione cellulare e l'espressione ottimale della proteina.
È di fondamentale importanza mantenere l'ossigeno disciolto all'interno dei bioreattori entro un preciso intervallo, attraverso il controllo accurato mediante sensori affidabili. Infatti, un basso livello di O2 disciolto può incidere negativamente sul lotto di produzione, con una riduzione della resa e una qualità inferiore del prodotto finito. Allo stesso modo, un livello O2 disciolto troppo alto può determinare mutazioni cellulari, oltre che uno spreco di energia.
La conducibilità è una misura fondamentale per il controllo dell’impurità organica e inorganica nell’acqua purificata, nell’acqua per iniettabili e per la condensa di vapore puro, tutti elementi ampiamente utilizzati nella produzione a livello farmaceutico. La verifica in linea di questo parametro fornisce dati decisivi per interventi in tempo reale.
Più del 30% delle misure rilevanti per determinare la qualità dei processi riguarda la misura del pH. Endress+Hauser offre un portfolio molto ampio, che spazia da sensori di pH non in vetro a punti di misura completamente automatizzati. Tali trasmettitori di pH, con il sistema di riferimento a doppia camera, le "trappole ioniche" e composizioni differenti di gel per applicazioni chimiche strong, offrono il massimo livello di protezione contro la contaminazione. I sensori di pH di Endress+Hauser consentono un sensibile aumento della vita operativa rispetto ai sensori di pH/redox convenzionali, il che si traduce in una riduzione significativa dei costi di gestione per i punti di misura di pH. In particolar modo, i sensori per applicazioni in bioreattori per la fermentazione farmaceutica possiedono un sistema di riferimento pressurizzato, ulteriore esempio del successo ottenuto nello sviluppo della tecnologia da parte dell'impresa. Per un approfondimento sui trasmettitori di pH puoi leggere l'articolo "Misura del pH: scegliere il pHmetro giusto".
Nel video che segue è mostrato il principio di misura potenziometrico per i sensori di pH:
I sensori e i trasmettitori d'ossigeno sono disponibili in diverse varianti: la scelta del dispositivo dipende dalle tue esigenze. I sensori amperometrici, ad esempio, misurano in maniera precisa e lineare dalle tracce alle elevate concentrazioni di O2 e necessitano di manutenzione regolare. I sensori ottici, invece, garantiscono rapida disponibilità di valori di misura stabili e hanno una necessità di manutenzione estremamente ridotta.
Ecco un video che mostra i principi di misurazione dell'ossigeno:
I sensori e i trasmettitori di conducibilità hanno un range di attività molto flessibile, a seconda dell'applicazione e del campo da misurare. Per conducibilità bassa in acqua pura e ultrapura, si può optare per i sensori conduttivi o conduttivimetri. I sensori toroidali, invece, sono indicati per fluidi a elevata conducibilità (ad esempio liquidi basici o acidi), mentre i sensori a 4 elettrodi sono perfetti laddove si richiede un ampio campo di misura (ad esempio nella separazione di fase).
Ecco un video che mostra i principi di misura per i trasmettitori di conducibilità:
Nel caso di un bioreattore, è importante mantenere il pH e l'ossigeno disciolto a livelli costantemente ottimali. Occorre monitorare anche la densità delle cellule e i metaboliti per ottenere informazioni più precise sull'andamento del processo. La concentrazione dei metaboliti di norma viene misurata fuori linea con tecniche che richiedono tempo e l'esecuzione di campionamenti, con i relativi rischi.
Endress+Hauser propone la spettroscopia Raman, una soluzione ideale per misure rapide e non distruttive. Le soluzioni Raman permettono di monitorare vari parametri contemporaneamente utilizzando un'unica sonda installata direttamente in linea. Il pacchetto completo per i processi upstream consente di eseguire un controllo ottimizzato dei processi in tempo reale, riducendo il tempo che intercorre tra un lotto e l'altro, limitando il rischio di contaminazione e aumentando la resa.
In conclusione, le operazioni di fermentazione all'interno dei bioreattori farmaceutici comportano il monitoraggio e il controllo continuo e preciso di vari parametri analitici. Ossigeno e conducibilità sono due delle misure più comunemente utilizzate e cruciali per la produzione farmaceutica.
I sensori di Endress+Hauser riducono significativamente il rischio di errori e di non conformità dei lotti. Per approfondire il tema delle analisi chimiche a livello industriale, ti consigliamo anche l'articolo "Analisi chimiche industriali: principi, strumenti e soluzioni".
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